Metanálisis de la administración de aspirina para prevenir los trastornos hipertensivos del embarazo (página 2)

RESULTADOS

Se encontraron 14 estudios que habían evaluado la
asociación entre el empleo de la
aspirina (ASA) y la incidencia de THE. De ellos, se rechazaron 2
por razones que se discutirán más adelante. Los
restantes 12 estudios de clasificaron de acuerdo con las medidas
primarias de resultado (hipertensión gestacional y preeclampsia): 8
evaluaron las 2 entidades, 3 sólo preeclampsia y 1
sólo hipertensión gestacional.

Beaufils et al.5 realizaron un estudio al
azar en 102 gestantes, que según sus antecedentes
obstétricos, presentaban alto riesgo de
desarrollar THE o retardo en el crecimiento intrauterino. Todas
ingresaron al estudio durante el primer trimestre de
gestación y se asignaron a 2 grupos. Las 52
pacientes que conformaron el grupo tratado
recibieron 300 mg de dipiridamol y 150 mg de ASA por día,
mientras que las otras 50 no recibieron ningún tratamiento
y sirvieron como grupo control. En ese
último grupo, 6 (13%) desarrollaron preeclampsia y ninguna
en el grupo tratado. Sin embargo, en este estudio se utilizaron
concomitantemente 2 medicamentos, lo que imposibilita valorar su
ación individual. Por otro lado, el estudio no fue ciego
pues las gestantes del grupo tratado y el método
tratante conocían la medicación administrada:
además, el grupo control no recibió placebo. Por
estas razones no se incluyó en el
metanálisis.

Wallenburg et al.9 evaluaron la acción
de la ASA a través de un estudio clínico aleatorio
doble ciego que incluyó 46 primigestantes sanas,
normotensas y con alto riesgo de desarrollar THE, seleccionando
aquellas con una prueba positiva de infusión de
angiotensina II. Las gestantes recibieron al azar 60 mg de ASA
por día o un placebo, a partir de las 28 semanas de
gestación hasta el parto. Cada
grupo estuvo constituido por 23 pacientes; 52% de las incluidas
en el grupo placebo y 9.5% de las tratadas con ASA desarrollaron
preeclampsia. El pequeño número de pacientes y el
criterio de inclusión exigido (prueba de angiotensina
positiva), impiden generalizar las conclusiones.

Schiff et al.10 en 1989, publicaron un
trabajo
clínico aleatorio para evaluar la
administración de ASA en la prevención de los
THE; 65 pacientes con prueba positiva de decúbito supino
(roll over test) se
separaron al azar en 2 grupos: 34 recibieron 100 mg de ASA
diarios y 31 placebo desde la semana 28 a 29 hasta 5 días
antes de la fecha probable del parto. Los resultados mostraron
una incidencia significativamente de THE en el grupo tratado en
comparación con el grupo placebo (11.8% y 35.5%,
respectivamente, p < 0.05). La edad gestacional al nacer fue
mayor en el grupo tratado con ASA en 11 ± 3.6
días.

En 1989 Benigni et al.11 condujeron otra
investigación que concluyó 33
embarazadas con los siguientes antecedentes obstétrico:
muerte fetal
por insuficiencia placentaria, retardo del crecimiento
intrauterino severo, o comienzo precoz de la preeclampsia, o
hipertensión arterial crónica. En forma aleatoria,
17 recibieron 60 mg diarios de ASA y 16 placebo, desde la semana
12 de gestación hasta el parto. El diseño
fue simple ciego pues el médico tratante estaba en
conocimiento
de la medición que recibiría cada
paciente. Para evaluar el efecto de la ASA sobre la síntesis
de tromboxano A2 y prostaciclina, se cuantificó
la excreción urinaria de sus principales metabolitos,
tromboxano B2 y 6-ceto-prostaglandina F1
respectivamente, en la duodécima semana de
gestación y al término. Los resultados pusieron de
manifiesto una diferencia no significativa para el desarrollo de
THE (3/16 en el grupo control y 0/17 en el grupo ASA, p = 0.10).
En cambio, la
duración del embarazo y el
peso promedio de los recién nacidos fueron
significativamente mayores en el grupo de ASA; asimismo se
demostró una disminución en la excreción
urinaria del metabolito del tromboxano A2 en el grupo
tratado mientras se mantuvo constante en el grupo control. Los
metabolitos de la prostaciclina no sufrieron cambios
significativos en ninguno de los grupos. En este estudio no se
evidenció una acción significativa de la ASA para
prevenir los THE.

MacParland et al.12 realizaron un estudio que
incluyó 100 nulíparas. El criterio de
inclusión fue constatar circulación
útero-placentaria anormal evaluada por ultrasonido
Doppler. Las pacientes se dividieron al azar en 2 grupos para
recibir 75 mg de ASA por día (N = 48) o placebo (N = 52)
desde las 24 semanas de gestación hasta el parto. El
estudio se realizó con enmascaramiento de la administración y recepción del
tratamiento (doble ciego). En el grupo placebo se vio una
incidencia significativamente mayor de THE que en el grupo ASA
(25% y 12.5%, respectivamente). Con esta dosis de ASA, al igual
que en los estudios citados antes, no se observaron efectos
colaterales en las madres ni en los recién nacidos. El
diseño del estudio tuvo una metodología correcta.

Los datos acerca de
estudios más pequeños y que no se publicaron,
fueron proporcionados a los autores por el Oxford Database of
Perinatal Trials (ODPT)13, entidad que se dedica a la
búsqueda de esta clase de
estudios alrededor del mundo.

El estudio italiano de aspirina en el
embarazo14, publicado en 1993, reclutó a 1,106
mujeres que cumplían por lo menos uno de los siguientes
criterios: edad < 18 ó > 40 años,
hipertensión crónica leve o moderada (TA
diastólica entre 90 y 110 mm Hg), nefropatía con TA
y pruebas de
función
renal normales, historia de THE o retardo en
el crecimiento intrauterino, embarazo gemelar y THE, o signos
tempranos de retardo en el crecimiento intrauterino en el
embarazo actual.

Las mujeres se asignaron aleatoriamente al grupo tratado
con 50 mg diarios de ASA hasta el nacimiento (N = 583) o al no
tratado (N = 523). Durante el seguimiento se perdieron 18
gestantes en el grupo tratado y 46 en el grupo no tratado. En el
grupo ASA, desarrollaron hipertensión gestacional 16.4% y
preclampsia 2.9%, mientras en el grupo no tratado desarrollaron
desarrollaron estas entidades 12.5% y 2.7%, respectivamente. Las
diferencias no fueron estadísticamente significativas.
Este estudio presentó varios problemas
metodológicos en la aleatorización (como lo
reconocen los mismos autores); además no se
administró placebo al grupo control, y se introdujo
así un sesgo importante, pues no hay seguridad que las
mujeres del grupo no tratado no hubiera ingerido ASA durante la
gestación. Por estas razones no se incluyó en el
metanálisis.

Sibai et al.15 estudiaron 2,985 embarazadas,
nulíparas y normotensas a quienes se les asignó
desde las semanas 13 a 26 a recibir al azar 60 mg diarios de ASA
(N = 1,485) o placebo (N = 1,500). La incidencia de pleeclampsia
fue más baja en el grupo ASA (4.6%), que en el grupo
placebo (6.3%; p = 0.05), mientras la incidencia de
hipertensión gestacional fue 6.7% y 5.9%, respectivamente.
El análisis por subgrupos mostró que la
administración de ASA tuvo un mayor
beneficio entre las mujeres con una TA sistólica inicial
> 120 mm Hg. Sin embargo, la incidencia de abruptio placentae
fue mayor entre las que recibieron ASA (11 gestantes vs. 2 en el
grupo placebo: p = 0.01).

Hauth et al.16 eligieron al azar 604 mujeres
(nulíparas, sanas y gestación única) en la
semana 24, para recibir 60 mg diarios de ASA o placebo hasta el
nacimiento. Se encontró preeclampsia en 1.7% del grupo ASA
y 5.6% del grupo placebo (p < 0.05) e hipertensión
gestacional en 6.3% y 5.6%, respectivamente.

El metanálisis de la administración ASA e
incidencia de preeclampsia reúne un total de 4,176
pacientes evaluadas; de ellas 2,138 recibieron ASA y 2,038
placebo (Cuadro 1). En 9 de los estudios se aprecia una menor
incidencia de preeclampsia en el grupo tratado con ASA, con
respecto al grupo placebo, aunque en 6 la diferencia no fue
estadísticamente significativa. La medida resumen de estos
trabajos determinada a través de la OR típica
expresa una reducción significativa de 48% en la
aparición de preeclampsia en el grupo que recibió
ASA (OR = 0.52; IC 95%: 0.40-0.68).

Cuadro 1

Metanálisis de la Administración de
Aspirina y Preeclampsia

En el Cuadro 2 se aprecia el efecto de ASA en la
incidencia de hipertensión gestacional valorado por un
metanálisis que incluye 9 trabajos con diseño
aleatorio. En 6 de ellos es manifiesta la incidencia menor de
hipertensión gestacional en el grupo tratado con ASA
respecto al placebo; pero ninguno de ellos tiene significancia
estadística (el valor de uno
se incluye en todos los intervalos de confianza). En total
recibieron ASA 2,116 pacientes y placebo 2,031. La OR
típica de 0.93 indica una protección de sólo
7% y no es estadísticamente significativa (IC 95%:
0.74-1.17).

Cuadro 2

Metanálisis de la Administración de
Aspirina e Hipertensión Gestacional

Las Figuras 1 y 2 expresan de una manera gráfica
los datos de los Cuadros 1 y 2.

Figura 1. Metanálisis de la administración
de aspirina durante el embarazo para

la prevención de la preeclampsia.

Figura 2. Metanálisis de la administración
de aspirina durante el embarazo para la

prevención de la hipertensión
gestacional.

DISCUSIÓN

La magnitud del efecto varía mucho en los
estudios analizados. El principal factor responsable de la
variabilidad es el reducido tamaño de la muestra en la
mayoría de los estudios. En líneas generales, la
dirección del efecto ASA apunta hacia la
protección en la incidencia de hipertensión
gestacional y preeclampsia. Sin embargo, antes de recomendar el
uso rutinario de ASA durante el embarazo es necesario responder
algunas inquietudes relacionadas con la definición del
perfil de las pacientes que más se beneficiarían
con el procedimiento.

Los estudios se realizaron en gestantes de "alto
riesgo", determinado por sus antecedentes, pruebas
clínicas o biofísicas y es bien sabido que, en la
actualidad, no existe un predictor seguro
(clínico, bioquímico o biofísico) con alta
sensibilidad y valor predictivo positivo que se pueda usar en la
práctica clínica diaria.

Otro hecho inquietante es la mayor incidencia de
abruptio placentae entre las usuarias de ASA descrita por Sibai
et al.15 y, aunque el tamaño de la muestra no
tiene el poder
suficiente para hacer conclusiones definitivas, este punto
también debe ser resuelto en el futuro.

En la actualidad se están llevando a cabo
más de 10 investigaciones
clínicas aleatorias en todo el mundo, que incluirán
aproximadamente 25,000 mujeres (CLASP, BLASP, ERASME, Francia,
Brasil, etc.),
que seguramente darán respuesta definitiva a los
interrogantes planteados.

En conclusión:

Hasta la fecha, la administración de ASA durante
el embarazo disminuye significativamente la incidencia de
preeclampsia, pero no la de hipertensión
gestacional.

No se han informado efectos adversos feto-neonatales. La incidencia de abruptio
placentae fue mayor entre las usuarias de ASA en el estudio que
mejor cumplió los requisitos metodológicos
exigidos. Sin embargo, esto no se observó en ningún
otro estudio.

La administración de ASA no ha reducido los
indicadores de
morbimortalidad perinatal. Sin embargo, los tamaños de las
muestras no tienen el suficiente poder para hacer esta
afirmación en forma categórica.

En la actualidad, la terapia profiláctica con ASA
durante el embarazo, no se debe recomendar en forma rutinaria
hasta no resolver todas las inquietudes formuladas.

SUMMARY: All of the randomized controlled trials
of administration of aspirin for the prevention of hypertensive
disorders of pregnancy published afther 1980 were assessed. The
inclusion criteria were evaluated by means of selected standards
and principles for clinical trails. A typical odds ratio with 95%
confidence interval as calculated for every study. A p < 0.05
as considered significant statistically. Only 12 clinical trials
met the inclusion criteria. Metanalyses showed that
administration of aspirin significantly reduces the risk of
preeclampsia (typical odds ratio = 0.52; 95% CI = 0.40-0.68). The
risk of gestational hypertension remained unchangeable (typical
odds ratio = 0.93; 95% CI = 0.74-1.17).

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Agustín Conde, M.D.1, Ana
Cecilia Kafury, M.D.2, Oscar Arana,
M.D.3
1. Ginecólogo y obstetra, Investigador y
epidemiólogo perinatal, Fundación para la
Investigación en Reproducción y Medicina
Perinatal-Invest, Cali, Colombia.
2. Ginecóloga y obstreta, Cali, Colombia.
3. Director, Clínica Rafael Uribe Uribe, Cali,
Colombia.